小分子新药的研发一直以来都类似于一个巨大的漏斗，初期需要筛选大量化合物，这成为新药开发的起点。从靶标蛋白到苗头化合物（Hit）的快速发现，有望显著加速新药的研发进程。目前，药物发现的方法多种多样，其中DNA编码化合物库技术（DNA Encoded Compound Library, DEL）作为一个创新且强大的苗头化合物发现引擎，能够从数千万到数十亿个分子中快速筛选出具有新颖结构和潜在成药性的化合物，从而大幅缩短药物研究周期并降低研发成本。

苗头物发现的方法

1. DEL是什么？

DNA编码化合物库（DEL）技术是一个创新的苗头化合物发现引擎，可以迅速从海量分子中筛选出潜在的药物分子。在DEL库中，每个分子单元（Building Block）都由独特的DNA序列进行标记，通过DNA兼容反应与组合化学模式，经过多次循环即可获得数亿DEL分子。数十亿的化合物可以在一管中混合筛选，最终通过高通量测序技术解码DEL分子的DNA标签，从而快速获得针对靶点的苗头化合物信息。

2. DEL分子是什么？

DEL分子是DNA编码化合物库中的基本单位，本质上是“小分子化合物与DNA条形码”的共价结合体。它利用DNA的信息存储与扩增能力，实现对海量化合物的并行筛选与高效解码，极大地提升了药物发现早期的筛选效率。

3. DEL建库和筛选的流程

DEL库的构建分为几个重要步骤：

第一个基石—分子砌块

分子砌块是DEL库设计和合成的基础。基于超过5万种高质量且结构多样的分子砌块，MCE优先选择，剔除不良化学结构，保留那些骨架独特、结构新颖且功能团多样的化合物。结合MCE自研的多种DNA兼容性化学反应，最终构建出一个包含数十亿化合物的DEL库。

第二个基石—DNA兼容的化学反应

DNA兼容的化学反应是DEL库建设的核心技术，确保在不损害DNA结构的前提下高效连接分子砌块。需要在反应效率与DNA稳定性之间找到严格的平衡，所使用的反应（如Friedländer凝缩反应）能达到较高的收率。

DEL库的筛选与优势

DEL筛选相较于传统的高通量筛选，可以一次性筛选数亿化合物，大幅减少靶蛋白的使用量和筛选周期，同时降低成本。DEL库的基本筛选流程是将DEL库与靶标进行孵育后，通过小分子与蛋白质的亲和结合力，利用不同的洗脱方式去除非结合的小分子，从而实现高亲和力小分子的富集。结合PCR扩增与下一代测序技术，根据小分子的DNA标签解码获得化合物的信息。

DEL数据分析与案例

DEL筛选的成功案例包括靶向Protein A的DEL筛选，MCEDEL服务凭借无知识产权纠纷的价格优势以及庞大的数据量，为客户提供前数十名化合物的结构信息。在各类靶点类型中，DEL筛选展现出广泛应用的可能性，包括激酶、水解酶、蛋白酶等，所有理论上可表达纯化的蛋白均可尝试DEL筛选。

尊龙凯时致力于提供一站式的药物研发服务，包括重组蛋白的生产、OFF DNA合成、活性验证及先导化合物优化等。此外，尊龙凯时还可以根据客户需求定制DEL化合物库，以满足个性化的研发需求。

通过DEL筛选，已经实现了多种药物的快速发现，包括能有效治疗急性结核的分子X20404，以及通过共轭结合到靶蛋白的最新苗头分子。尊龙凯时引领这一领域，为新药研发提供创新解决方案，坚持为客户提供高效、低成本的服务。